科研 | Arthritis Res Ther： 基于类风湿关节炎患者的血浆代谢组学研究

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编译：微科盟大陈子，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

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导读

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以关节炎症和疼痛为特征。在类风湿关节炎患者中，代谢组学方法，即血浆或血清中小分子代谢物的高通量分析，已使临床亚组、危险因素和治疗反应预测因子的生物标记物的发现成为可能。尽管最近取得了这些进展，但在RA精确治疗中，确定反映疾病活动的血液代谢物仍然是一个重要的挑战。在此，我们使用全球血浆代谢组学分析来检测与类风湿关节炎患者的定量疾病活动相关的代谢物，并预测其活性。我们采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）对64例RA患者的128份血浆样品进行了研究，并对12例RA患者的12份血浆样品进行了验证。我们也采用两种不同的策略分析代谢组学特征，以发现与RA疾病活动相关的代谢物，这些代谢物通过C反应蛋白计算28关节疾病活动指数（DAS28-CRP）来确定。更具体地说，混合效应回归模型用于确定两个疾病活动组之间差异丰富的代谢物（较低，DAS28-CRP 3.2；更高，DAS28-CRP>3.2），并确定与DAS28-CRP评分显著相关的代谢物。我们建立了利用血浆代谢物丰度估算DAS28-CRP的广义线性模型（GLM）。最后，为了将代谢物与CRP(炎症指标)联系起来，我们研究了两组患者之间差异代谢物（低CRP，CRP≤3.0 mg/L；高CRP，CRP>3.0mg/L）。我们鉴定出33种代谢物在低活性组和高活性组之间存在差异（P<0.05）。此外，我们还鉴定了51种与DAS28-CRP相关的代谢物（P<0.05）。这51种代谢物的GLM比没有特征选择的GLM具有更高的预测准确率（平均绝对误差[MAE]SD:1.51 1.77）（MAE SD:2.02 2.21）。该特征集的预测价值在12个血浆样本的验证队列中得到进一步证明，其中我们观察到预测和实际的DAS28-CRP之间有更强的相关性（特征选择：Spearman sρ = 0.69，95%可信区间：[0.18，0.90]；无特征选择：斯皮尔曼sρ = 0.18，95%可信区间：[0.44，0.68]）。最后，在所有确定的代谢物中，8种代谢物的丰度与CRP患者组显著相关，同时我们控制了潜在的混杂因素（P<0.05）。我们首次证明了利用血浆代谢组学预测类风湿关节炎的定量疾病活动。本文鉴定的代谢物提供了对反映RA患者疾病活动和炎症状态的循环促/抗炎代谢特征的见解。

论文ID

原名：Plasma metabolomic profiling in patients with rheumatoid arthritis identifies biochemical features predictive of quantitative disease activity译名：类风湿关节炎患者的血浆代谢组学特征确定了可预测疾病定量活动的生化特征
期刊：Arthritis Research & Therapy
IF：5.151发表时间：2021.06通讯作者：Jaeyun Sung
通讯作者单位：美国明尼苏达州罗彻斯特梅奥诊所医学部风湿病学部

实验设计

实验结果

1. 高、低疾病活动度组代谢产物差异丰富
如我们的分析流程(图1)所示，我们首先寻找两个主要疾病活动组之间丰度显著不同的代谢物。为此，我们根据收集样本时相应患者报告的疾病活动度，将128个代谢组学谱分为两大类(高与低)。我们使用混合效应logistic回归模型，确定了33种DAS28-CRP高(n = 52)组和低(n = 76)组之间的差异代谢物(图2)。这些代谢物中的大多数(33个中的31个)在较低的疾病活动中被观察到丰度显著增加，而其余两个(葡萄糖醛酸和次黄嘌呤)被发现在较高的疾病活动中显著增加。其中，31种代谢物在较低的疾病活性中增加，有7个代谢物是酰基肉碱代谢的一部分(3-hydroxydecanoylcarnitine、dihomolinoleoylcarnitine(C20:2)、eicosenoylcarnitineC(20:1)、linoleoylcarnitine(C18:3)、linoleoylcarnitine(C18:2)、stearoylcarnitine (C18)、palmitoylcarnitine(C16))，在这一特定途径中代谢物富集了3.6倍 (P= 1.9× 10^-3，超几何检验)。值得注意的是，所看到的差异在倍数变化方面相对较小，大多数代谢物的变化是1.1 - 1.3倍。尽管在不同疾病活动的RA患者中存在这些细微的差异，但即使考虑并控制了所有已知的潜在混杂因素（这通常导致统计能力的降低），我们仍然能够获得具有统计学意义的信号，同时坚持我们的临界值进行统计学处理（P<0.05）。N2-acetyl,N6-methyllysine（| log₂（FC）|=1.11，P=1.26 ×10 ^-2）和trigonelline (N′-methylnicotinate)（| log₂（FC）|=0.74，P=2.09 ×10^-2）在较低的疾病活动中丰度增加，这两种物质是在两组间倍数变化最大的代谢物。尽管目前尚不清楚N2乙酰基，N6-甲基赖氨酸与RA的直接相关性，但N2-acetyl,N6-methyllysine是赖氨酸代谢途径的一部分，据报道在以下研究中其与RA相关：（i）根据Teitsma等人的研究，与从未达到无药物状态的患者相比，与赖氨酸降解相关的血清代谢物在实现持续无药物缓解（在基于托珠单抗或甲氨蝶呤的治疗后）的早期RA患者中具有更高的浓度。(ii）Yang等人报告说，RA患者赖氨酸降解的代谢产物（肉碱和胡椒酸）显著高于正常人。关于葫芦巴碱，它是烟酸(维生素B3)代谢的产物，这种生物碱被认为有治疗糖尿病和中枢神经系统疾病的潜力，也有报道显示在小鼠中具有抗炎特性。根据我们的结果显示，在更高的疾病活动中葫芦巴碱的丰度降低，葫芦巴碱可能是未来研究RA炎症反应的热点。胆绿素（| log₂（FC）|=0.48，P=1.38×10^-2）和胆红素（E，E）（| log₂（FC）|=0.43，P=1.18× 10 ^-2），它们是已知的血红素代谢产物分解代谢途径，也被观察到在较低的疾病活动中具有显着增加的丰度。胆绿素已显示（i）在体外和体内抑制促炎转录因子（包括NFkB）的活化(ii）通过在心脏移植的小鼠模型中抑制NFAT/NF-kB活化来抑制用抗CD3和抗CD28单克隆抗体刺激的原代T细胞的增殖；（iii）在转基因小鼠模型中改善由血红素加氧酶2（HO-2）缺乏介导的角膜炎症。此外，胆红素是由胆绿素还原酶减少胆绿素而得到的，据报道它是RA的潜在生物标志物，与我们的研究结果一致。例如，Peng等人观察到与健康对照相比，RA患者血清胆红素浓度降低，以及疾病活动恶化的RA患者血清胆红素浓度降低。此外，Fischman等人发现，即使在调整多种混杂因素（例如年龄，性别，种族）后，总胆红素水平仍与RA疾病活动呈负相关，并讨论了胆红素（一种已知的抗氧化剂）具有生理抗炎作用的可能性。Jangi等人进一步阐述了这一点，他们详细描述了非结合胆红素在RA和其他炎症性疾病中的免疫抑制特性。附加文件6显示了差异代谢物及其相关途径的完整列表。 图1 多途径发现策略，以确定指示RA疾病活动的代谢物
(A)采用混合效应logistic回归模型，根据患者年龄和性别以及患者ID进行调整，确定了高疾病活动度组和低疾病活动度组之间的差异丰富代谢物。(B)确定DAS28-CRP相关代谢物的选择方案。采用混合效应线性回归法选择代谢物。为了进一步证明它们与DAS28-CRP的相关性，我们利用这些代谢物构建了一个广义线性模型来预测DAS28-CRP。模型的预测性能在发现队列(使用交叉验证技术)和验证队列上进行了评估。 图2 血浆代谢产物在RA中区分高、低疾病活性组
在较高( DAS28 - CRP > 3.2，n = 52 )和较低( DAS28 - CRP 3.2，n = 76 )疾病活动组中，共有33个代谢产物显著增加。每个点对应一个代谢物(共686个)。对发现队列( 128个样本)采用混合效应logistic回归模型，发现差异丰富的代谢产物，并对年龄和性别进行调整。P值< 0.05的代谢物(根据相应的回归模型系数)被认为是组间差异显著。所有代谢物的P值和折叠变化列于附加文件6。以粗体显示的代谢物先前已在文献中描述过它们与RA的关联。
2.代谢特征选择提高了DAS28-CRP预测的准确性
我们在揭示了两种主要疾病活动组之间的代谢物的丰度变化后，接下来提出的问题是，血浆代谢物是否可以预测定量的疾病活动。为此，我们使用混合效应线性回归模型来选择与DAS28-CRP显着相关的代谢物。然后，将所选代谢特征的丰度纳入广义线性模型（GLM）以预测DAS28-CRP。为了比较目的，我们构建GLM而没有代谢特征选择，从而考虑代谢组学谱的所有特征。材料和方法部分提供了有关GLM构造和性能评估的详细信息。当对训练组样本（n=128）应用改进的留一法交叉验证技术时，我们发现与DAS28-CRP显着相关的掺入代谢物的GLM优于没有特征选择的模型（即使用所有代谢物）。如图3所示，具有特征选择的GLM观察到的和预测的DAS28-CRP得分之间的绝对误差分布（相对于误差曲线下的累积面积）小于没有特征选择的GLM。到目前为止，具有和不具有特征选择的GLM的预测MAE（SD）分别为1.51（1.89）和2.02（2.52）。在确认特征选择可以导致交叉验证中更准确的预测模型之后，我们将相同的方案应用于发现群组的所有代谢组样品以获得与DAS28-CRP相关的最终代谢物组（P<0.05）。我们调整各种因素影响后，鉴定了51个血浆代谢物（表1）。这些代谢物用于构建最终的GLM，其预测准确性在来自12名RA患者的血浆代谢组学谱的独立验证队列（n=12）上进行测试。在这个以前看不见的队列中，仅用51种选择的代谢物构建的GLM比没有特征选择方案的模型表现好得多（图4A）；具有和不具有特征选择的GLM的预测MAE分别为0.97（0.47）和2.01（2.18）。同样，当将两个GLM的实际DAS28 CRP和预测DAS28-CRP一起绘制时（图4B），我们发现具有选择方案的模型表现更好。具体地说，与模型相比，特征选择模型(Spearman sρ = 0.69, P=1.40 × 10⁻²,95% CI:[0.18, 0.90])中观察到实际和预测的疾病活动度评分之间有更强的相关性(斯皮尔曼ρ = 0.18, P = 5.72 × 10⁻²,95% CI:[−0.44,0.68])。图3 交叉验证中DAS28-CRP预测性能的评价
对训练组的样本(128个样本)使用改进的交叉验证方法，以检验广义线性模型(GLM)在预测代谢物丰度DAS28-CRP评分方面的性能。比较了有和没有特征选择方案的模型的绝对误差分布，以确定更稳健的模型。有特征选择方案的GLM比没有特征选择的模型(MAE±SD: 2.02±2.52)表现得更好(MAE±SD: 1.51±1.89)。 图4 具有特征选择的GLM在独立验证组中(12个样本)提供了改进的DAS28 - CRP预测精度
A，在独立验证组的样本上评估了GLMs预测定量疾病活动的性能。比较有特征选择方案和无特征选择方案的模型绝对误差的分布，以识别更稳健的模型。B，在模型训练前对代谢特征的选择导致了更高的预测性能，观察到的DAS28 - CRP与预测的DAS28 - CRP之间具有更强的相关性。散点图中省略了3个预测DAS28 - CRP值为负的样本。虚紫线表示y = x，即观测值与预测值的精确匹配。ρ的95 %置信区间有特征选择[ 0.18，0.90 ]，无特征选择[ 0.44，0.68 ]。 表1 血浆代谢物与DAS28-CRP显著相关 
3.两种不同的分析方法鉴定代谢物
综上所述，我们发现，在686个代谢组学数据中，33个( 4.8 % )在疾病活动度高和低之间存在差异，51个( 7.4 % )与DAS28 - CRP显著相关(图5 )。这些单独的发现共有67个独特的代谢产物，其中40个与使用泼尼松、甲氨蝶呤、其他非甲氨蝶呤csDMARDs、TNFi-bDMARDs或非TNFi-bDMARDs无关。值得注意的是，8种代谢物( 6 -溴色氨酸、胆红素( E，E )、双肝素、葡萄糖醛酸、N-乙酰色氨酸、N-乙酰酪氨酸、丝氨酸和三角莲碱)不仅在这两种分析方法中被同时检测到，而且它们与任何治疗用途都没有关联。这些结果表明关键的代谢途径和模块可能有助于或作为RA发病机制的指标，而与联合治疗效果无关。与这一思路一致，对本研究发现的代谢产物进行补充研究(其中大部分尚未与RA发生联系)，可能能够为紊乱的生理代谢过程提供新的见解，然后这些生理代谢过程又反映在RA的血液基础疾病进展中。图5 通过多途径发现策略识别的所有血浆代谢物的Venn图
共鉴定出67种独特代谢产物，其中40种与治疗使用无关联。值得注意的是，8种代谢物( 6 -溴色氨酸、胆红素( E，E )、双肝素、葡萄糖醛酸、N-乙酰色氨酸、N-乙酰酪氨酸、丝氨酸和三角莲碱)不仅在这两种分析方法被同时检测到，而且与任何治疗用途都没有关联。有色圆表示其丰度与治疗使用相关的代谢产物。红色三角形的代谢产物随着病情活动的加重而丰度增加，蓝色三角形的代谢产物随着病情活动的加重而丰度减少。 4. 与CRP患者组相关的代谢物
众所周知，血液中C反应蛋白(CRP)水平升高通常表明炎症条件增加，这可能是由各种急性(如感染)和慢性疾病(如风湿性关节炎、炎症性肠病)引起的。在RA患者中，已观察到CRP水平在急性精神应激任务后升高，并且与心血管疾病的风险相关。此外，一些血清代谢物被发现反映了早期关节炎患者的炎症活动。我们进一步研究了上述67种血浆代谢物，以了解高CRP ( CRP > 3.0 mg / L，n = 52 )和低CRP ( CRP 3.0 mg / L，n = 76 )两组间是否存在差异。在控制潜在混杂变量的同时，我们鉴定了8种与CRP患者组明显相关的总代谢物。高CRP时甘露糖、β-羟基异戊酸、( 14或15 ) -甲基棕榈酸酯( a17：0或i17：0 )、芥酸酯 ( 22：1n9 )、10 -十一烯酸酯( 11：1n1 )、N乙酰瓜氨酸的丰度较高，而丝氨酸和亚油酰肉碱( C18：3 )的丰度较低(图6 )。这些血浆代谢物被发现与RA疾病活动和循环CRP水平有关，应用这些代谢物可能导致新的临床实验室检测的发展，从而进一步实现对RA患者的精确治疗。图6 两组CRP患者之间代谢产物差异丰富
在对发现队列进行多途径分析的67个总代谢物中( n = 128 )，在控制混杂变量的同时，发现8个代谢物与CRP组存在显著关联( CRP回归系数，P < 0.05 )。A，高CRP组中丰度较高的代谢物：甘露糖、β-羟基异戊酸酯、( 14或15 ) -甲基棕榈酸酯( a17：0或i17：0 )、叶绿酸酯( 22：1n9 )、10 -十一碳酸酯( 11：1n1 )和N-乙酰瓜氨酸。B，低CRP组中丰度较高的代谢物：丝氨酸和亚油酰肉碱( C18：3 )。 5. 血浆代谢物与RA的临床改善相关
根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对DAS28-CRP的反应标准，我们发现在发现队列中的64名患者里有16名从visit1到visit2显示疾病活动中度或良好改善，而其余48名患者在第二次visit时没有显示出临床改善。这一发现为以下分析提供了一个切入点：对于这两个患者组，即改善组（n=16）和未改善组（n=48），我们的目的是确定从visit1到visit2丰度发生显著变化的代谢物，同时控制相同的混杂因素（混合效应回归模型，P<0.05）。因此，我们在改善患者组中确定了11种代谢产物的丰度发生了显著变化(附加文件7)，而在未改善患者组中发现了19种代谢产物的丰度发生了显著变化(附加文件8)。我们在128份血浆代谢组样本的分析中，再次检测了以下三种代谢物：芥酸（22:1n9），一种被鉴定与DAS28-CRP和CRP患者组相关的代谢物，在没有显示临床改善（未改善）的患者中，在visit1和visit2之间被确定为显着不同；在我们的研究中，3-氨基-2-哌啶酮是一种在疾病活动度较高和较低之间差异丰富的代谢物，在临床改善（改善）的患者中，在visit1和visit2之间被确定为显着不同；γ-谷氨酰甲硫氨酸是一种代谢产物，在疾病活动的高低之间差异很大，在非改善组的第1次visit和第2次visit之间有显着差异。这些结果使我们可以扩展我们未来的方向，研究与RA患者临床改善相关的代谢物。 

讨论

细胞和组织代谢功能障碍涉及广泛的自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎。这些代谢意义强调了研究生化功能和代谢状态在疾病的发病和进展期间发生改变的重要性。为此，代谢组学平台(以及随之而来的丰富数据)为发现新的疾病分子特征提供了机会，这些特征可以通过注释的生化关系来解释。此外，如Coras等人所述，高通量分析可以鉴定RA中的循环促炎（疾病触发）和抗炎（疾病保护）代谢物。这些发现可以促进基于饮食或肠道微生物组的干预策略的设计，以改善RA患者的健康或改变疾病过程。在这项研究中，通过对从64名RA患者获得的128份血浆样本进行全球代谢组学分析，我们确定了与疾病活动相关并预测疾病活动的生化特征。通过对代谢特征发现的统计方法的结合，我们确定了几种代谢物(i)在低和高疾病活动度组之间显著不同，以及(ii)与DAS28- CRP显著相关。值得注意的是，我们的研究首次利用血浆代谢组学的生化特征来预测疾病的定量活动性。我们还确定了8种代谢物（6-溴代色氨酸、胆红素（E，E）、胆绿素、葡萄糖醛酸、N-乙酰色氨酸、N-乙酰酪氨酸、丝氨酸和葫芦巴碱），这些代谢物在不同统计方法中普遍存在，可作为RA进展的潜在代谢物信号。我们在上面讨论了胆红素和胆绿素在RA中的作用。此外，这两种代谢物先前已报道其细胞保护和抗炎作用，甚至被Fischman等人建议作为RA保护因子，而其他炎症性疾病如动脉粥样硬化性疾病和自身免疫性脑炎中也有高浓度的胆红素和胆绿素；关于其他六种代谢物，与RA的明确和明确的联系尚未建立。然而，如果我们关于胆红素和胆绿素的研究结果可以作为确定血浆代谢物对RA疾病活动重要的基准，那么这些剩余代谢物可能被视为未来研究的主要候选物。葡萄糖醛酸含量在疾病活动性高的部位比在疾病活动性低的部位多。这种葡萄糖衍生物通过在哺乳动物肝脏中的葡萄糖醛酸化参与了外来生物的解毒，而这一过程可以被肠道细菌携带的β- D-葡萄糖苷酶逆转，从而释放(潜在毒性)外源性化合物到肠道腔内，随后进入循环。丝氨酸随着疾病活动的恶化而减少。与我们的结果一致，与对照小鼠相比，CIA组中血浆丝氨酸和其他游离氨基酸水平显着降低。在另一项研究中，通过对RA患者的滑膜液进行瓜氨酸化蛋白检测(众所周知，这导致RA中抗瓜氨酸化蛋白抗体的增加)，Tilvawala等人发现一系列丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpins)和丝氨酸蛋白酶的瓜氨酸化增加;在同一项研究中，研究人员在体外证明瓜氨酸丝氨酸蛋白酶抑制剂几乎消除了它们对目标蛋白酶的抑制活性。尽管我们还没有发现血浆丝氨酸水平的下降(疾病活动恶化)是否与滑膜液中丝氨酸蛋白酶的瓜氨酸化有关，我们推测丝氨酸的变化可能反映了RA中全身炎症活动和关节破坏期间蛋白降解的失调。我们研究中报道的代谢物与以前发现的与RA相关的代谢物有相当大的差异。例如，Chu等人在NHS(护士健康研究)/NHSII中报告了多个与RA风险相关的循环血浆代谢物列表。在这些列表中，我们的研究发现7个的代谢物中，只有1个与RA的发病率相关(即N-乙酰色氨酸)；在诊断后的5年内，我们发现了8个代谢物，只有1个的代谢物与RA的发病率相关（即4-胍丁酸）。同样，我们的研究在先前报道的11个RA患者中确定了一种代谢物(即葡萄糖)来区分早期RA患者和健康对照。这种差异可能源于这些其他研究与我们的研究之间一系列因素的差异，如临床和人口特征、样本量、疾病持续时间和分析方法(如代谢组学工具、统计检验)。我们在此初步结果有利于未来的研究，包括更大的样本量和更广泛的队列特征，最终可能提供更一致的发现，与以前其他人的工作一致。我们注意到本研究的一些局限性:首先，我们承认我们的研究在发现队列和验证队列的每个疾病活动组中包含了相对较少的样本。然而，我们能够在所有分析策略中检测到统计上显著的代谢物，这表明我们的数据提供了相当充分的统计能力。如果有更多的样本量，我们实验结果会更加准确；然而，这是一项关于我们储存的血浆样本的小型试点研究。尽管验证队列的样本量很小，但我们能够成功地证明特征选择是模型训练过程中的必要步骤，我们希望这一发现能够在未来的研究中很好地转化为更大的队列。然而，为了更细致地研究血液代谢物在RA中的作用，未来的研究将需要更多的样本和更详细的受试者特征。其次，为了定义RA疾病活动，我们仅使用了DAS28-CRP评分系统，该评分系统依赖于急性期反应，这可能不能准确反映无炎症状态的患者。我们未来的计划包括使用其他RA疾病活动性指标(如临床疾病活动性指数(CDAI)、简单疾病活动性指数(SDAI))进行分析，以测试我们研究结果的稳定性。第三，我们所有的多变量分析只对患者的年龄和性别进行了调整，其他可能影响血液代谢物浓度的潜在混杂因素，如饮食、运动习惯、生活方式因素、每天采集样本的时间和肠道微生物，在我们的分析中没有被视为预测变量。第四，共病肯定是一个重要的混杂因素。另外，共病在理论上可能是RA患者炎症性疾病活动的贡献者或介质。在这个阶段，在仔细调查其与血浆代谢物和RA疾病活动的潜在相互作用之前，对特定共病或多种疾病(即多种慢性疾病)的影响进行统计上的调整还为时尚早。未来的研究将有必要探索RA合并症，RA疾病活动和血浆代谢物水平之间的潜在相互作用。最后，尽管我们的研究结果与之前的调查结果相似（如上所述），但我们的许多结果首次报告，仍有待其他人验证。与其他人的工作不一致的可能原因包括该试点研究中样本数量相对较少，随机噪声的技术和生物来源，我们招募的患者队列的独特性，检测方案和仪器灵敏度的变化，以及使用替代统计技术和潜在的过度拟合。尽管存在上述局限性，但我们的研究建立了使用前沿技术和分析方法进行血浆代谢组学分析的深远效用，并为更大规模的类似研究提供了依据。鉴定出的代谢物可能反映了疾病活动恶化时紊乱的代谢过程，我们的发现将启发未来研究RA的炎症和疼痛是如何与生理代谢结合的。此外，我们确定的一组特征代谢物提供了生物分子标记平台，生物分子标记组仅通过血液诊断RA患者的疾病活动（从而补充当前的诊断方法），我们的总体目标是使此类评估更快，更便宜，侵入性更小。由于肠道微生物群可能通过微生物-微生物和宿主微生物生化交叉对话的复杂机制参与了RA，整合粪便宏基因组和血液代谢组将为RA发病和进展期间的功能失调提供一个深入、全面的视角。最近的一项研究表明，血液代谢物可以预测肠道微生物组α -多样性。这种整合多个相同表型数据类型的研究可以帮助放大与噪音相关的主要生物信号，并提供可操作的见解。总之，本文报告的结果将最终改善RA和其他风湿性疾病患者的疾病管理和预后，并提供监测健康的新手段。

结论

本研究是第一个使用血液的整体代谢组学分析来证明循环生化物质具有预测和量化风湿性关节炎疾病活动价值的研究。我们发现RA血浆代谢物可将患者分为高、低疾病活动度组，与DAS28-CRP显著相关，并根据血液c反应蛋白(CRP)水平区分两组患者。总之，我们的研究支持了高通量代谢组学技术在识别血源生化信号，反映RA进展和全身炎症的代谢途径方面的关键作用。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34103083/

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